鋰鹵交換反應是有機合成中十分重要的反應，它可以在芳環(huán)上引入各種取代基。但是其反應條件往往比較苛刻，通常需要氮氣保護以及-78℃的低溫環(huán)境，即使在這樣的條件下副反應依然可能發(fā)生，例如像二溴吡啶這樣的多反應位點的活潑底物，在常規(guī)反應進行時，即使在1：1當量下，因為混合問題可能造成局部不均勻致使副產(chǎn)物二鋰吡啶生成。在相同溶劑條件下，將該反應引入微反應器體系中，憑借其迅速有效地傳質(zhì)混合作用，可以有效地避免副產(chǎn)物(二鋰吡啶)的生成。

另外，在非均相的反應中，相界面的分子擴散是反應的主要途徑，在常規(guī)器皿中進行反應只能依靠劇烈攪拌使兩相充分接觸反應。此時，利用微反應器進行反應的效果將遠遠好于傳統(tǒng)反應器皿。

近期，我司成功用微反應設備對2-溴吡啶進行連續(xù)流合成。

1. 連續(xù)流合成苯基(吡啶-2-基)甲醇的方法

(1) 實驗方程式：

(2) 實驗設備：哈氏合金靜態(tài)管式連續(xù)流反應器、316L不銹鋼柱塞泵

(3) 實驗流程圖：

(4) 實驗過程：將反應設備搭建好后，配置好一定濃度的2-溴吡啶和苯甲醛的四氫呋喃溶液，氮氣置換，保持無水無氧。先用氮氣將反應體系吹兩遍，然后用柱塞泵打入無水正己烷，使整個反應體系充滿正己烷液體，然后泵入正丁基鋰和2-溴吡啶溶液，兩股物料以一定流速通過柱塞泵后進入靜態(tài)管式反應器，在低溫環(huán)境下反應后形成鋰鹽，再與苯甲醛在另一靜態(tài)管中加成反應，反應完成后經(jīng)過淬滅進入反應罐。

(5) 實驗結(jié)果：通過所述的的微反應設備進行反應，第一步鋰鹵交換反應轉(zhuǎn)化率100%，選擇性高達98%，第二步加成反應轉(zhuǎn)化率90%，總收率87%。

(6) 反應實物圖：

2. 結(jié)論

相比釜式工藝，連續(xù)流進行鋰鹵交換反應具有以下優(yōu)點：

(1)反應條件溫和：利用微反應器進行的鋰鹵交換反應可以在較高的溫度下進行，相比于傳統(tǒng)的釜式反應器，連續(xù)流技術(shù)避免了苛刻的低溫條件，如-78°C的條件在-30~0℃下即可得到較為滿意的結(jié)果。

(2)傳熱傳質(zhì)效率高：連續(xù)流微反應器具有高的傳質(zhì)與傳熱系數(shù)，使得反應過程中熱量和質(zhì)量傳遞更加高效，對于快速且放熱劇烈的有機鋰反應尤為重要。

(3)反應選擇性可控：通過調(diào)節(jié)反應的停留時間和溫度，可以實現(xiàn)對反應選擇性的精確控制，從而得到收率較高的目標產(chǎn)品。

(4)安全性高：由于連續(xù)流反應器持液量少，本質(zhì)安全特性高，可以有效降低丁基鋰試劑高危風險。